除缅甸这个特例之外，盟军下一阶段的对日战争基本上可以从航空母舰的角度进行讲述，航空母舰决定了日本能否保全其在珍珠港事件之后的六个月扩张起来的帝国。在6月的中途岛之战中，日军伤亡惨重，至少痛失四艘航空母舰，美军被击沉一艘，盟军扳回了相对轴心国集团的劣势。中途岛之战使日本失去了一切希望――日本的航母生产能力远远落后于美国，但日本在东方继续进行旋风式的进攻。

美军能在中途岛获胜，情报至关重要，密码破译员为太平洋舰队总司令尼米兹提供了准确、及时的信息，而日军的情报官员却无暇阅读敌军的信号，给海军怀念山本五十六和南云忠一中将提供的报告既不及时也不准确。尼米兹得知南云还有四艘航母可用，一艘受损，另一艘没有飞机，然而山本却不知道美军海军有三艘航母可用。山本兵分三路，这是个错误，这样舰队就无法彼此支援。山本希望既能夺取中途岛又有大规模牵制住美军太平洋舰队，让其陷入一场可能获胜的战役。

7时整，海军上将斯普鲁恩茶斯发现了南云的舰队，命令“企业”号和“大黄蜂”号战斗组派遣116架飞机从175英里外进行全面进攻。和珊瑚海战役一样，两军的舰船在这种新型海战中彼此都没能见上面。与此同时，南云听取中途岛发回的报告说需要进行另一轮袭击，却没有任何美军舰队的消息，他还十分确信美军舰队已启程向北开赴阿留申群岛对付日军的牵制性袭击，南云命令其93架预备飞机换上燃烧弹和碎裂弹。整个更换过程需要一小时，但更换开始15分钟就有侦察机报告东北方有10艘美军舰艇。他痛苦地把这个问题考虑了片刻，然后决定命令预备机重新装上鱼雷。命令；撤销命令；一片混乱。同时，他的第一批轰炸机和战斗机正从中途岛飞回。这在太平洋战役中是至关重要的时刻。一半的预备机装上军火准备袭击中途岛，另一半则武装准备袭击美军航母，南云作出了一个致命的决定：先降落中途岛的第一批战机，然后再起飞其他飞机。

正当航空母舰飞机上的机组成员拼命拆下燃烧弹和碎裂弹再装上鱼雷时，9时05分，南云向东－北－东转了90度，迎战美国特遣部队。15架来自“大黄蜂”号上的“破坏者”鱼雷轰炸机发现了南云的部队，然后直接发起攻击。接下来的战斗中，日本神风队的飞行员表现出疯狂的勇气，但是在无护航的情况下飞向高射炮，南云舰队的“零”式战斗机需要巨大的勇气，15架飞机只有一架幸免于难，未被敌机击中。“企业”号的鱼雷轰炸机以及“约克城”号也受到重创，但没能取得任何有利战果，10时24分，袭击暂停，最初参战的41架“破坏者”战机只剩八架在空中盘旋。但是10时26分，“零”式战斗机摧毁“破坏者”号还没有来得及飞回高空，“企业”号的37架俯冲轰炸机直接出现在南云的四艘航母上空。3000英尺上的云层掩护了美军的进攻，但云层下的能见度非常适合进攻。“企业”号的俯冲轰炸机进攻后不久，“大黄蜂”号和“约克城”号的飞机先后到达，日军机组人员仍在更换轰炸机军备，所有的军火全部暴露在外。因此遭“企业”号的俯冲轰炸机袭击时伤亡惨重。南云的旗舰“赤城”号上，“零”式战机正准备起飞，甲板上满是待起飞的飞机，更是伤亡巨大。

与此同时，航空母舰“加贺”号于19时25分滑向海浪之下，800名机组成员死亡，另一艘航母“苍龙”号，三分钟内被13架飞机击中三次，21时13分下沉。南云命令经四艘航母“飞龙”号向东北出发，派出40架飞机袭击“约克城”号，虽然只有七架飞机穿过美军防线，但是这些飞机却成功向“约克城”号投下三枚炸弹。之后，“约克城”号又被从中途岛返航的飞机投出的两枚鱼雷击中，迫使这艘不断倾斜的航母被拖回珍珠港。但是“飞龙”号也没有逃过报复，17时整，“飞龙”号被美24架飞机击中四次后下沉。在返回珍珠港途中，“约克城”号和一艘护航驱逐舰被日本的潜水艇击沉，这是整个战役中美军损失的唯一一艘军舰。