回到西班牙
1493年2月12日，哥伦布正往东航行的时候，遇到了暴风雨，持续了4天，风力达到了八级。在狂风暴雨中，13日晚，尼尼雅号和平塔号走散。哥伦布感到自己性命不保，便把发现“西印度”的事情写了下来，还抄写了一份副本，分别装在两个漂流桶里，其中一个扔进了大海，另一个放在船上。他想，即使他死了，后人也该知道，从大西洋往西也可以到达“印度”。
2月15日，尼尼雅号的船员们发现了亚速尔群岛就在不远处，所有人都松了一口气，这意味着他们离旧大陆不远了。2月18日，尼尼雅号停靠在亚速尔群岛中的圣玛利亚岛休整。2月24日，尼尼雅号重新启航，没想到又遇上了暴风雨，这回持续了6天。无奈之下，他们只能就近驶向葡萄牙，于3月4日停靠在里斯本。
在里斯本，哥伦布先是拜见了已经功成名就的迪亚士，然后去拜见葡萄牙国王若奥二世。哥伦布对若奥二世说，他发现了“西印度”，那里黄金和香料遍地都是，言里言外又埋怨国王当初不信任他，以致丧失大好机会。
若奥二世当然后悔不迭，相比于哥伦布发现“西印度”，迪亚士发现好望角的事根本不值一提。但后悔没有用，这一次显然让西班牙占了上风。不过若奥二世突然想到一件事来，根据1487年葡萄牙与卡斯蒂利亚签署的《阿尔卡索瓦斯和约》规定，加那利群岛以南归葡萄牙，以北归卡斯蒂利亚，而这次哥伦布发现的岛屿都在加那利群岛以南，理应归葡萄牙所有。
哥伦布一听傻了眼，匆匆别过。3月13日，尼尼雅号从里斯本启航，15日中午回到出发地帕洛斯。幸运的是，马丁 平松率领的平塔号经历九死一生后，也在3月15日下午回到了帕洛斯。至此，人类历史上空前的224天远航探险最终胜利结束。西班牙国王和女王正式承认了《圣塔菲协定》中许诺给哥伦布的一切权利和利益。
当然，哥伦布也把若奥二世的话带给了伊莎贝拉女王。葡萄牙认为西班牙侵犯了自己的利益，一面向西班牙提出抗议，一面向罗马教皇告状，还打算派遣海军去抢西印度。西班牙当然毫不相让，一面命海军舰队做好应战的准备，一面向教皇请求调解。
当时的教皇是亚历山大六世，西班牙人，而且是靠着西班牙女王的支持才当选的。毫无疑问，这个忙教皇是要帮的。1493年5月4日，亚历山大六世发布教谕，以佛得角群岛以西100里格处的经线划分两国的势力范围。分界线以西属西班牙，以东属葡萄牙，这就是所谓的教皇子午线。
1493年9月25日，哥伦布带着庞大的船队第二次前往“西印度”。第二天，教皇发布教谕，撤销1478年的《阿尔卡索瓦斯和约》。若奥二世一看，心知只能在教皇子午线上讨价还价了—保住现在的成果要紧。毕竟，从非洲绕过好望角也可以去印度。
1494年6月7日，在教皇的调解下，葡萄牙和西班牙签订协议，把分界线向西移至佛得角群岛以西370里格处，分界线以西归西班牙，分界线以东归葡萄牙—这就是修改后的教皇子午线。
所谓的里格，是经纬线出现以前绘图时常用的方法。今天的绘图作业中经常用到的方里网就是一种里格。具体来说，就是在图纸上画出方格，每个方格的边长代表实际中的1里，这样便于地图的拼接，也能最大程度上保证地图中各要素相对位置的正确性。
第二次西航，哥伦布就风光多了。这一次，哥伦布组织了17艘船、1500人。这一次，西班牙人要在“西印度”殖民。9月25日，船队从加的斯港出发，和上回不一样的地方是，船队先往西南再向西航行，因为这样可以更好地利用东北信风。至此，一条完美的从欧洲到西印度群岛，再从西印度群岛返航的路线被哥伦布探索出来了。
11月27日，船队抵达圣诞城所在的海湾。让他们惊讶的是，圣诞城被夷为平地，39名留守人员也无一幸存。哥伦布根据留下来的日记才知道，原来是亮相留守的西班牙人到处强奸女人和搜刮黄金，引起了当地印第安人的反击。
于是，哥伦布决定在海地岛的北岸中部另建一座城。为了纪念慧眼识珠的伊莎贝拉女王，他把这座城命名为伊莎贝拉城。这次哥伦布带来的人虽然多，但这些人大多抱着淘金的目的而来，对于体力劳动十分抗拒，又因为食品短缺，再加上当地黄热病、疟疾流行，于是纷纷要求回国。
哥伦布最终决定留下5艘船和500人，其他的人和船回国。1494年2月2日，1000人在托雷斯的率领下分乘12艘船从海地出发，返回西班牙。余下的500人也并没有安心待在岛上。此前，西班牙人的海地岛的产金之地设置了一个圣托马斯要塞。当那1000人走时，圣托马斯要塞的指挥官也拉着几个人抢了条船偷偷回国。
结果留下来的水手和士兵因为无人管束，到处抢劫强奸，激起了印第安人的反抗。印第安人打死了几十名西班牙人，包围了圣托马斯要塞。由此开始，西班牙人征服海地的战争爆发了。面对西班牙人的火枪火炮，手无寸铁的印第安人毫无还手之力，无数的人在战争中死去，或沦为西班牙人的奴隶。
西班牙人刚到时，海地岛上有土著居民25万以上，到1508年只剩下6万人，到1548年仅存500人，到16世纪中叶基本灭绝，所以我们今天看到的海地人都是黑人，那是西班牙人后来从非洲贩卖过去的黑人的后裔。
4月24日，哥伦布率3艘帆船离开伊莎贝拉城去考察古巴，他们考察了整个古巴岛的西南海岸，先后发现牙买加岛和派恩斯岛（今古巴青年岛）。5月份的时候，哥伦布的兄弟托罗缪率3艘补给船抵达新大陆，顺便就留在了海地。9月底，哥伦布感到身体不适，回到伊莎贝拉城养病。
1496年3月，哥伦布动身回国。行前，哥伦布让弟弟巴托罗缪代理他统治“西印度”。这一年，巴托罗缪在海地岛南岸修建了圣多明戈城，圣多明戈城很快成为西班牙在海地的殖民统治中心，现为多米尼加的首都。1496年6月中旬，哥伦布回到西班牙的加的斯港。
早在一年多前（1494年冬），法兰西国出兵意大利半岛，与西班牙争夺那不勒斯城，于是持续65年的意大利战争爆发。西班牙军队中有不少人曾跟随哥伦布去过美洲，其中有一些人在那里染上了一种怪病，他们把这个怪病传给了那不勒斯风月场中的女子。第二年，法兰西军队攻陷那不勒斯，这些风尘女子又把这个怪病传给了法军。
到了秋天，法兰西军队因多数士兵染病，无法医治，只好撤退。此后三年，这个怪病迅速传遍欧洲，并开始向亚洲和非洲蔓延，后来人们知道，这个怪病就是梅毒。之所以说是怪病，是因为所有的感染者，几乎全是通过同一种方式传染的，那就是性接触。