蒋介石国民党这里并不了解中共中央内部围绕着政治反攻，还是军事政治同时反攻所展开的上述讨论过程。但是，中共中央的激烈反应和对国民政府的公开抵制，以及由此而引发的国民党内部的意见纷争，和国内外舆论的强烈批评，还是让本以为自己的处置一定能够“发生有效而良好的反响”的蒋感受到了巨大的压力。
自皖南事变发生，周恩来就以重庆为基地组织宣传攻势，严厉批评国民党的内战行径。发动剿灭黄河以南中共军队的计划，主要是国民党内军事领导人鼓动和坚持的结果，国民党内多数高层干部直至事变发生都被蒙在鼓中。因此，包括事变期间一直紧张地在蒋介石与周恩来之间担任联络的张冲，当着周恩来的面也唉声叹气，表示“没有脸见人”。
宋庆龄、何得凝等更联名上书蒋介石和国民党中央，痛切陈词。在1月16日讨论处置新四军问题的国民党党政各机关专门会议上，文职官员和军事领导人明显地发生意见分歧。
直至准备发布取消新四军命令的当天上午，王世杰还赶赴蒋介石的寓所，恳切说明如此处置，不仅有促成大规模内战的危险，而且对有关援助国之观感及沦陷区人心均不免有重要的负面影响。
最让国民党人感到不安的，是国际上的舆论。在华苏、英、美等国外交人员的倾向性不用说了，光是封锁事变消息一事，就在重庆的外国记者中间引起极大不满，纷纷向负责国际新闻宣传的董显光提出质问。
苏联《真理报》公开发表消息，声称皖南事变并非偶然，其他中共军队亦将被国民党解决。
美国记者也前后在美国报纸发表言论，抨击国民党制造皖南事变，扬言中国将会爆发严重内战。英国援华总会这时也致电蒋介石，要求给新四军以正当待遇。
甚至事变后不久，美国政府也公开表示对国共冲突的严重关切，这时来华考察的美国总统特使居里甚至告诉蒋介石，他所希望的美国援款及其财政帮助，在国共纠纷未解决之前事实上难以有任何进展。
自1月17日军委会发言人宣布国民党处置新四军事件的决定之后，蒋介石就试图就事论事，尽快息事宁人，故强调要“以指斥新四军为限”，“应不涉及共产党或第十八集团军”，避免使事态进一步扩大化。
18日，即《中央日报》发表撤销新四军番号令的当天，周恩来不顾国民党的新闻封锁，通过《新华日报》刊出“千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急”的抗议题词。这一针锋相对的大胆举动，对国民党中一些人刺激颇大，他们强烈要求立即查封该报。据此，宪兵队抓去了新华日报营业主任。
可是，蒋介石下令特别机关一律不准以武力进入新华日报社。在周恩来跑去向张冲大吵要求放人后，蒋还做起了和事佬，声称：“对于共党，在军事方面须严，政治方面不妨从宽。”结果，不仅《新华日报》的营业主任第二天即被放出，《新华日报》也照出不误。
正是根据蒋的意见，国民党中宣部23日受命秘密指示各宣传单位，对皖南事变之说明要严守范围，即此仅为军事问题，不是政治问题；是内政问题，不是外交问题；是局部问题，不是全国性问题。
27日，蒋介石更进一步发表谈话，公开强调此次对新四军“纯然是为了整饬军纪，除此之外并无其他丝毫政治或任何党派的性质夹在其中”。但是，不管蒋介石做何解释，中共中央也无法接受国民政府军委会发言人1月17日宣布的对新四军的处置办法。
1月20日，中共中央为争取政治上的主动，已要求周恩来向国民党提出皖南事变善后办法十二条，要求国民党停止挑衅，撤退华中“剿共”军，平毁西北的封锁线，惩办事变祸首何应钦、顾祝同、上官云相，恢复叶挺自由，及交还全部被俘人枪等。
1月下旬，日军突然对国民党正面守军发起大规模进攻，张冲找到周恩来，提出国共必须找到妥协办法，而他提议以华中中共军队展期北移和将新四军归入八路军增编一军的办法，使双方矛盾得以缓解。
与此同时，由于日军继续进攻国民党军，显示出前此中共把事变的发生与国民党投降可能相联系，并无根据。毛泽东也迅速提出：“日蒋矛盾仍是目前的基本矛盾”，估计“反共高潮可能下降”，因而重又开始设想恢复国内团结的可能性。
鉴于撤回十二条绝无可能，为表示“仁至义尽”，中共中央最终决定提出临时办法十二条，不提取消蒋令、取消一党专政以及惩办何应钦等国民党无法办到的要求，只要求承认中共两个集团军共六个军；承认边区及敌后抗日政权的合法地位；华北、华中、西北防地维持现状；释放叶挺及所有被俘干部等。
周恩来3月1日凌晨得到延安电报，一早就和董必武往见张冲，示以中共新条件，并说明必须使参政会延期两周才有商量解决这些问题的可能。张冲当时即打电话给蒋介石，蒋在电话中要求张转告周，无论如何请董必武、邓颖超先出席当天的参政会，参加选举主席团。
为此，周恩来建议就此下台阶，“将停止军事进攻，政治压迫十项要求于开会前直接见蒋，并当面交他，请蒋立刻负责解决，其他基本问题，在参政会开会时讨论。”然而，中共中央并不认为已经到了该下台阶的时候，于3月1日再电周恩来等，指出“决不能无条件出席，因为蒋是决不会给以明令保证的。”
中共参议员到底没有出席二届一次参政会，蒋介石也并没有实行“根本决裂”。蒋介石在参政会上的讲演和毛泽东随后的指示，再清楚不过地表明国共两党这时都在设法缓和。
至此，因皖南事变引起之两党全面对抗局面，至少在形式上算是告一段落。尽管此后中共一度又提到新四军问题，但仍只限于要求同意整编其“余部”及给予经费方面，再未提出取消蒋令及释放所有人员枪弹等问题。
至11月参政会二届二次会议召开之际，中共方面甚至更将条件降低到只要“放叶发饷”做到一件即可参加。最后，国民党一件未做，中共权衡利弊还是派董必武和邓颖超参加了这次会议。这意味着，皖南事变之“善后”工作已不复存在，国共两党因为事变所引起的破裂危险，业已消弭于无形之中了。
不过，皖南事变所引起的国共两党关系的重大改变，却不是两党形式上的这种妥协所能消弭的。国民党虽然不顾一切地摧毁了7000新四军并宣布撤销其番号，但新四军照样存在，并且所占地区及兵力越发扩展与壮大。更为重要的是，皖南事变根本破裂了两党之间的感情联系。
从蒋介石在参政会密示国民党参政员国共一定要分裂，和国民党军委会办公厅3月18日发布的改“某党”为“奸党”令等事实看，国民党在事变后显然已经正式决定把中共视同“汉奸”，必欲加以“剿灭”。同样，毛泽东对中共方面与国民党真诚合作，也不再抱有任何幻想。于是，皖南事变自然成了抗战期间国共关系逆转的一道分水岭。