卡斯特罗建立新政权后，美国人还在宽慰自己，毕竟他们在古巴长期当过太上皇，像章鱼一样紧紧裹缠控制了古巴岛，可以傲慢地认为即便是卡斯特罗上台也需要美国承认，或许能招安。而且从手头的情报来看，卡斯特罗虽然是一个左翼运动领导人，但“不可能是一个共产主义者”。中情局1957年派了一个调查团前往卡斯特罗家乡同认识他的朋友和老师进行了访谈，打探到令美国人心花怒放的秘闻：“他是一个虔诚信仰天主教的孩子”。

从卡斯特罗的角度出发，他也必须面对古巴离美国太近、两国实力相差悬殊的现实。为巩固新政权，他必须小心翼翼地处理古美关系，况且他自称此时本质上还是一个旧民主主义者，“可能有两百万个小资产阶级的偏见”，还是设想在古巴走一条非资非社的第三条道路。正是在此种双方都有心试探的气氛下，艾森豪威尔率先抛出橄榄枝，于1959年1月7日宣布承认古巴新政府。

通过一系列运作，1959年4月，卡斯特罗得以接受美国报业编辑协会邀请的方式以私人身份访美。他在接受采访时公开表示他反对共产主义，将会留在“西方民主阵营” 。但卡斯特罗本人在美国时，艾森豪威尔读到他弟弟劳尔.卡斯特罗的讲话，当即对中情局局长杜勒斯断言：“劳尔.卡斯特罗一定是共产党。“时任副总统的尼克松同卡斯特罗进行了3小时又30分钟的长谈，结论是卡斯特罗”如果不是对共产主义具有不可思议的天真态度，就是受共产党纪律的约束“。

艾森豪威尔、尼克松没有被公关烟雾所迷惑，直接把握了问题的核心：卡斯特罗在美国关切的核心问题上态度暧昧。在与尼克松的会谈中，卡斯特罗讲的都是古巴贫困、失业和农业问题，对美国在意的保证其在古巴利益以及冷战站队问题却态度谨慎。美国要永远控制古巴，古巴则要彻底摆脱美国经济和政治的双重压榨，有斗争经验的卡斯特罗和艾森豪威乐都明白此点。因而此次访美事实上成为古巴和美国决裂的起点。

回国后，卡斯特罗有条不紊展开各项社会主义性质的改革，其中对美国利益触犯最大的就是当年5月7日颁布的《土地改革法》。法令执行后，个体拥有土地不得超过30个卡瓦耶里亚（古巴每卡瓦耶里亚相当于13.4公顷），多余者则加以没收分配给无地农民，而美国公司被没收土地多达150万英亩，除此之外，古巴还组建国有农场和合作社，限制外资，不准种植公司和制糖厂联合。

从1959年年底开始，美国政府已经看出招安卡斯特罗无望，认为对古巴“必须有所行动了“，相继推出一系列措施施加压力。他们最先盯上的就是古巴经济支柱蔗糖。1959年6月，美国参议院农业委员会宣布对进口的古巴蔗糖制定配额，并且一口气就减少了70万短吨，至少使古巴出口损失约9000万美元。

从当年10月开始，美国对古巴的经济制裁越来越疯狂。10月19、20两天，美国就连续颁布两道禁令，先是禁止向古巴出口除药品和食品以外任何商品，后是全面禁止向古巴出口商品和技术，1960年3月又叫停一切经济援助。1960年9月联大之后，美国对古巴的经济制裁达到高潮，宣布禁止美古之间除药物和食品之外的一切贸易活动---直到今天他们还对古巴进行着封锁制裁。

除此之外，美国还纠集自己在拉美的小弟对古巴进行围攻。在1960年8月美洲国家组织理事会上，美国公开造谣说“古巴正在制定一个训练共产党间谍和游击队员的计划，以便把共产主义革命扩大到整个拉丁美洲”。在美国的挑唆煽动下，会议强行通过攻击古巴的《圣何塞宣言》，古巴代表团虽愤然退场，但仍未能改变在拉美遭到孤立的状况。

1961年1月3日，美国中情局策划了一次刺杀事件，在卡斯特罗对群众讲话时引爆炸弹，造成多人伤亡。愤怒的古巴政府通知美国大使馆，要求其只能保留11名工作人员，多余人员必须在48小时离境。美国在接到此照会后宣布同古巴断交，两国关系跌至冰点。值得一提的是，中情局对卡斯特罗的暗杀从未停止过，他们甚至不惜勾结黑社会对卡斯特罗下毒，最离谱的一次是想送给卡斯特罗一件染毒的潜水衣，好在未能成功。

当美国为古巴土地改革暴怒之时，古苏关系却在迅速升温。1959年6月，格瓦拉出访，在开罗同苏联大使馆取得联系。以此为契机，1960年，米高扬访问古巴，双方达成蔗糖交易协议，苏联承诺当年购买42.5万吨蔗糖，此后4年每年从古巴购买100万吨，20%用美元支付，其余由石油、机械和等商品充抵，此外还向古巴提供1亿美元的低息贷款---完全可以对冲掉美国的制裁。

美国对古巴的制裁效果不佳的情况下，扶持古巴反对势力的进行颠覆便逐渐成为美国人唯一可行的办法。中情局拟定一个初步方案，打算从四方面入手进行颠覆：政治上将反卡斯特罗派别统一为“民主革命阵线”；军事上由中情局训练古巴流亡人员，以武力推翻卡斯特罗；情报方面则加大对古巴的情报收集和反情报工作；最后是在宣传上极力丑化卡斯特罗及其政府。此计划被命名为“冥王星”行动。

1961年1月20日，肯尼迪就任美国总统，此时入侵古巴已经准备近一年，中情局在危地马拉已经训练了700到800名古巴流亡分子，于是在军方和中情局积极推动下犹犹豫豫地同意了入侵方案。由于担心美国干涉太深会招来苏联过大的压力，肯尼迪便指示手下“悄悄登陆”，中情局选择了萨帕塔半岛的猪湾。此地周边遍布沼泽，而且离最近的山区足有100多千米，作战条件如海军陆战队司令所言：“我们怎么能成功登陆呢？我们的宣传家怎么能说服古巴人在猪湾这样一个地方参加游击大队呢？”

然而政治因素压倒一切，尽管有许多质疑，肯尼迪还是同意了猪湾方案。4月15日，伪装成古巴流亡分子的美国空军轰炸了古巴，摧毁5架飞机，拉开“大举进攻古巴的大幕”。卡斯特罗早就严阵以待，他首先从外交上发动反击，在联合国揭露美国空军参与入侵的真相，逼得肯尼迪不得不下令取消后续轰炸计划。

4月17日凌晨，流亡分子们终于在古巴猪湾吉隆滩登陆，场面一片混乱。登陆艇快要抵达岸边时触礁，所有人不得不涉水登陆，一直拖到天亮还有三分之一的重武器和两百人没卸下来。天亮后，理论上被消灭的古巴空军开始轰炸猪湾，本应提供支援的船只全部逃走了。下午4点，卡斯特罗亲自抵达前线指挥作战，用重炮打击滩头。到19日下午2点，“古巴旅”已经全军覆没，最终1197名武装分子被生擒。

卡斯特罗威望大增，政权空前巩固。在当年五一节大会上，他对数十万古巴人公开宣布：古巴就是社会主义国家。