鄂豫皖革命根据地，位于三省交界处，南濒长江，北抵淮水，东接江淮平原，西扼平汉铁路，大别山脉雄矗中央，俯瞰武汉、信阳、安庆，战略位置重要。1927年，黄麻起义爆发于此，建立了工农革命军和革命政权。1931年红四方面军成立。鄂豫皖根据地最盛之时，拥有六座城池，26个县政权，人口达350万，面积四万平方公里。
1932年10月，鄂豫皖根据地反“围剿”失败，中共鄂豫皖中央分局和红四方面军主力共二万余人被迫于1932年10月撤离鄂豫皖根据地。1932年11月29日，省委在黄安檀树岗召开军事会议，决定重建红二十五军。次日，红二十五军在檀树岗村南河滩宣布正式成立，军长吴焕先，政治委员王平章，辖第七十四师（师长徐海东，政委戴季英）、第七十五师（师长姚家芳，政委高敬亭），共五个团又两个特务营，全军约7000人。
1932年12月，蒋介石下令以15个师又一个旅的兵力对鄂豫皖根据地进行大规模划区“清剿”。1932年底到1933年春，红二十五军抓住敌人调动、兵力减少的战机，积极寻歼敌人，连续取得了郭家河、潘家河、杨泗寨等战斗的胜利，打破了敌人大规模划区“清剿”计划，策应了中央根据地第四次反“围剿”斗争，鄂豫皖边区革命形势出现了转机。
1933年4月初，红二十五军和原来的红二十八军在麻城大畈会合，鄂东北与皖西北根据地也部分得到了恢复。为集中兵力打击敌人，省委决定将红二十八军编为红二十五军七十三师，师长廖荣坤兼，后为周希远；政委王少卿。红二十五军则由重建时期的7000人发展到了1.2万余人。
七里坪，位于大别山南麓、鄂豫两省交界处，是鄂豫皖根据地的中心之一。5月2日，红二十五军开始夺取七里坪，战斗历时43天，红军在艰苦环境中对敌作战，给敌人以沉重打击。然而，这次军事冒险主义的“夺取中心城镇”计划忽视了客观条件，加上疾病蔓延、战斗伤亡、肃反损失，导致部队减员近半，红二十军军损失惨重。在此过程中，鄂东北和皖西北两根据地遭受了极大破坏，各自只剩下百余里方圆的地域。鉴于七里坪战役使得红军减员太大，红二十五军于麻城董家畈附近进行整编，撤销第七十三师，改编后下辖第七十四师、第七十五师，共六个团，约6000人。
1933年5月，蒋介石任命刘镇华为“鄂豫皖三省边区剿匪总司令”，7月，国民党开始对鄂豫皖根据地进行第五次“围剿”，鄂东北中心区保卫战开始。红二十五军奋力与敌军开战，21日于光山陵牌石、王家湾一带抗击敌六十五师，毙伤敌700余人。8月18日，国民党集中兵力发动合围攻势，红二十五军多次打退敌人进攻，后因饥饿疲劳、无力再战，被迫转移至太平寨，撤出战斗。鄂东北中心区保卫战失败，红军减员达1500人，省委决定转移到形势相对稳定的皖西北根据地休整。
1933年9月5日，中共鄂豫皖省委率红二十五军转移到皖西北，在商城南溪和红八十二师会合。国民党调兵至皖西北，同时派部队封锁潢（川）麻（城）公路，阻止红军西归。10日，国民党七个师向皖西北根据地中心区南溪、汤家汇地区合围，皖西北中心保卫战开始。23日红军撤出战斗，向南转移，皖西北中心保卫战失败。
1933年9月26日，中共鄂豫皖省委在商城大埠口附近召开会议，由省委书记沈泽民主持。会议决定红二十五军进行缩编：第七十四师辖三个营，第七十五师辖两个团，全军仅3000余人。红二十五军转赴鄂东北，红八十二师仍留在皖西北坚持斗争。红二十五军在奔赴鄂东北途中，遭到敌军第三十一师两个旅南北夹击，省委和军部率主力2000余人突破敌人封锁线，副军长徐海东和后续部队被截断在路东。红二十五军被封割于鄂东北、皖西北两个地区，第五次反“围剿”进入更加艰难期。
1933年11月下旬，红二十五军在鄂东北的部队合编为第七十五师二二四团，约1000余人，在军长吴焕先率领下，于天台山等地开展游击。12月，红二十五军主力部队相继攻占罗山、光山两县部分地区，进入罗山与孝感交界进行游击。1933年10月初，红二十五军在皖西北的部队，在副军长徐海东率领下转回皖西北，与皖西北道委及红八十二师会合。11日，皖西北道委在南溪东北召开会议，决定再次组建红二十八军，全军约2300余人，军长徐海东，政委郭述申。
1934年2月底，蒋介石任命张学良为“鄂豫皖三省剿匪副总司令”，调半数以上装备精良的东北军到鄂豫皖地区，到4月中旬，敌人继续进行第五次“围剿”，兵力达16个师又四个独立旅行，，共80多个团。1934年3月12日，红二十八军在徐海东率领下，取得了葛藤山反击战的胜利，将敌第五十四师一六一旅全部击溃，毙伤俘旅长刘书春以下1000多人。葛藤山反击战是红军在第五次反“围剿”中取得的重要胜利，逐渐扭转了被动局面。
4月16日，徐宝珊、吴焕先率领的红二十五军到皖西北与徐海东、郭述申率领的红二十八军在商城豹子岩会合，合编为红二十五军，辖第七十四师、第七十五师，军长徐海东，政委吴焕先，全军3000余人，还将皖西北部队红军和地方武装改编为第八十二师，在皖西地区坚持斗争。
1934年4月18日，整编后的红二十五军重返鄂东北。次日，于光山高山寨伏击敌东北军第一0九师两个营。4月20日，省委在高山寨附近召开扩大会议，决定暂不离开鄂豫皖根据地，到边沿地区恢复和开辟新根据地。5月初，中共鄂豫皖省委率红二十五军转至皖西北地区。5月6日，攻克罗田县城。之后，为摆脱国民党军围追，红军向鄂东北转移。至7月中旬已在罗山朱堂店南北恢复和开辟一块600多平方里的根据地，鄂东北革命形势出现好转。
1934年8月9日，省委率红二十五军自罗山南部地区向皖西北转移。下旬，在皖西北郝集击退敌第十一路军独立旅的进攻，1934年9月初，根据徐海东军长的建议，红军放弃了攻打国民党重兵驻地英山县城的原定计划，出敌不意，远程奔袭敌人后方的太湖县城，歼敌警备旅一部。战后，在英山陶家河地区恢复和开辟根据地。至此，张学良三个月的“围剿”计划破产。
1934年11月11日，中共鄂豫皖省委第十四次常委会在光山花山寨召开，徐宝珊、吴焕先、徐海东、郑位三等参加会议。会议传达了中革军委副主席周恩来的指示，并结合鄂豫皖根据地的实际情况，认真讨论了红二十五军转移问题。之前，中央曾多次指示红二十五军走出鄂豫皖并建立新的根据地，鄂豫皖省委对此问题有过讨论，但对走出去的方向并没有十足的把握。
这次会议经过认真讨论，决定遵照中央指示，红二十五军以“中国工农红军北上抗日第二先遣队”名义，向平汉铁路以西的桐柏山区和伏牛山区实行战略转移，程子华任军长，徐海东任副军长，吴焕先仍为军政治委员。此外，还决定由中共鄂豫皖省委常委、皖西北道委书记高敬亭指导重建红二十八军，继续坚持鄂豫皖根据地的武装斗争。