湘鄂西苏区以洪湖地区为中心，是由贺龙、周逸群领导建立的。1928年3月，贺龙、周逸群发动桑鹤边起义，攻占了桑植县城，建立起湘鄂边第一个县苏维埃政权。到1929年6月，桑植、鹤峰两县苏区连成一片，不断扩大，当地红军编为红四军（后改为红二军）。1930年春，洪湖地区的地方武装又组成红六军，先后攻占沔阳、潜江、石首等地，成立了鄂西苏维埃政府，标志着洪湖苏区正式形成。同年7月，红二军与红六军会师公安，组成红二军团，贺龙任总指挥。
从1930年冬到1932年春，国民党军队对湘鄂西根据地先后进行了“围剿”。1930年11月，蒋介石任命第一军军长徐源泉为湘鄂川边“清乡”督办，调集4个师又7个旅的兵力，以洪湖根据地为重点，计划分三期“进剿”。第一期向洪湖根据地的长江以北地区；第二期向洪湖根据地的江南地区；第三期向湘鄂边地区。
从11月上旬起，国民党军队陆续向洪湖根据地进逼，先后占领南县、华容、监利、潜江等城镇。这时，红二军团主力远在江南松滋、公安之间的杨林市地区，江湖根据地只有地方武装，力量比较分散。形势紧急，中共湘鄂西特委代理书记周逸群一方面通知红二军团迅速回师保卫洪湖根据地；另一方面将分散的地方武装集中，成立以董朗为总指挥的江左军，以段玉林为总指挥的江右军，并将段德昌自红二军团带回的部分伤病员和被敌隔断而陆续回到洪湖根据地的第六军的一部编为新六军，段德昌为军长。不久，新六军改为独立团。
1931年1月初，国民党军队发动第一期“围剿”，企图首先歼灭江左军于柳家集、瞿家湾地区，然后向西进兵。这时红二军团没有返回。在周逸群、段德昌等领导下，江左军各大队利用湖泊水网的有利地形，开展游击战争，给敌以重大伤亡。在江南华容地区活动的江右军和独立团，在华容附近歼敌一部后，独立团又北渡长江，消灭一部敌军，并收复了石首北区。国民党军队虽然占领江北部分地区，但“围剿”计划没有得逞。
3月初，国民党军队发动对洪湖根据地的第二期“围剿”，以江南的调弦口为目标。红二军团仍没能回援。中共湘鄂西特委按原定计划组织江南、江北所有武装积极开始游击战争，独立团乘敌军主力集中江南时，再度渡江北上，在江左军的配合下，四次攻占朱河，两次攻占峰口。至3月底，洪湖根据地大部恢复。4月，敌军占领东山地区后，第二期“围剿”即告一段落。
这时，蒋介石同两广军阀之间的矛盾日趋尖锐，1931年四五月间，两广军阀通电要求蒋介石下野。蒋介石因应付国民党内部斗争，令徐源泉部撤回长沙。这样，第三期“围剿”便没有按计划进行。到6月，在洪湖军民的积极斗争下，江北除监利、沔阳、潜江等县城外，全部恢复。江南东山苏区也有恢复。
红二军团从松滋、公安地区开往湘鄂边的鹤峰山区后，在五里坪消灭反动地方武装3000余人，但红二军团也遭受不小损失。1931年3月，红二军团改编为红三军，贺龙任军长，邓中夏任政治委员。4月，红三军开到荆门、当阳、远安地区，后在国民党军队进攻下向北退却，建立以房县为中心的鄂西北苏区。
这时，党的六届四中全会后的中央派往湘鄂西根据地的夏曦到达洪湖苏区，于同年3月27日组成以夏曦为书记的湘鄂西中央分局。他全盘否定湘鄂西根据地的工作成绩，于66月24日组成湘鄂西临时省委，取代湘鄂西特委。8月初，中央分局决定红九师（由独立团扩建而成）自洪湖根据地北上鄂西北，迎接红三军。9月下旬，红九师与红三军会合，由湘鄂西中央分局派去的万涛接任邓中夏的职务。
以后，红三军和红九师进入襄河以北的钟祥、京山、天门地区，打通了与洪湖根据地的联系。国民党军队以两个师一个旅的兵力，于9月初开始向东山区为重点的洪湖根据地的江南地区，发动新的“围剿”（亦称第三次“围剿”），当地武装和群众进行了顽强的反击，终因敌我力量悬殊，东山区再度陷入敌手。到1931年年度，江南的苏区逐步得到恢复。
这时，洪湖地区除原有各县外，已扩大到襄北广大地区，红三军也发展到1.5万余人。整个湘鄂西根据地，除鄂西北由于红二十五师返回洪湖后被敌占领外，湘鄂边和巴（东）兴（山）归（秭归）、襄（阳）枣（阳）宜（城）区都有发展。夏曦在湘鄂西根据地期间，推行以王明为代表的宗派主义干部政策，在1932年5月开始的四次肃反中，以“改组派”、“第三党”等种种罪名，杀害了包括段德昌在内的大批红军领导干部，给湘鄂西根据地和红军造成严重损失。
在湘鄂西苏区，国民党军左路军10万余人在何成浚、徐源泉指挥下，从1932年7月中旬开始发起大规模进攻。其计划是：第一步先“包围歼灭”襄河北岸之红军，尔后转入襄河南岸作战；第二步再“摧毁”洪湖苏区。国民党军集中兵力进逼，急欲寻找红军主力决战。7月下旬，红三军被迫转移到荆门东南地区，襄北地区为国民党所控制。8月上旬，国民党军全力“围剿”洪湖苏区。至9月上旬，洪湖苏区几乎全部失陷，红三军主力被迫转移至鄂北地区。至此，湘鄂西苏区的第四次反“围剿”宣告失利。