看起来，局势确实对亚历山大不利。波斯军的营地上旌旗林立、帐篷相连；究竟有多少人马，史家说法不一。有人说总数为 60 万，其中有希腊雇佣兵 3 万、民兵 6 万；有人说总数为 50 万，其中有骑兵 1 万；还有人说全军中骑兵和希腊雇佣兵各为 3 万。总之，波斯军在人数上远远超过马其顿人。亚历山大带到伊苏斯的部队仅有步兵两万余人，骑兵 5000 人。两军数量对比，相差悬殊。
但亚历山大用兵从来不以数量取胜。按照一些西方军事史学家的看法，以往西方古代战争中采用的常规战法就是一堆人朝着另一堆人猛冲猛打，直到其中一方取胜为止。而亚历山大的战术是：大队骑兵先按兵不动，伺敌军阵线上出现了突破口后，便向缺口发起猛攻，并从侧翼包抄敌军。伊苏斯会战的情形就是如此。
亚历山大率领着精锐的马其顿骑兵以雷霆万钩之势突破波斯的左翼防线时，居中指挥的大流士顿时慌了手脚，不等中央和右翼战局见分晓，匆匆转身逃跑，盾牌、斗篷和弓全都不要了。波斯人见主帅逃走，军心大乱，顿时全线崩溃。亚历山大乘胜突入大流土的军营，虏获大批财宝、战车和武器，大流士的母亲、妻子（同时也是他的妹妹）和眷属（包括两个女儿）都落到马其顿人之手。
据说波斯方面有 10 万人死于此役。虽然波斯人的损失可能很惨重，但这个数字肯定大得荒唐。马其顿人的伤亡据说在5000 人左右,1/5 的伤亡率对于这支大获全胜的军队而言算得上是很高了（这也从侧面证明波斯军队并不全是饭桶）。
在伊苏斯大战获胜之后，亚历山大继续向南进军。沿途的腓尼基城市望风而降，只有推罗凭借自己易守难攻的有利地势，进行坚决抵抗。亚历山大经过 7 个月的围攻，动用了撞锤、攻城塔，加上作为波斯海军主力的腓尼基海军转向马其顿方面，最后终于攻陷这座域市（公元前 332 年 7 月）。推罗居民惨遭杀害，8000 人阵亡，3 万人被卖为奴隶。对于推罗人来说，这是一场段灭性的灾难。值得一提的是，一个多世纪以后（公元前 146 年），推罗人的殖民城市迦太基也同样遭遇毁灭性的灾难 .
推罗陷落以后，埃及的大门已向马其顿远征军敞开。埃及人把亚历山大视为自己的解放者，给他们以友好的欢迎和接待。马其顿军队在这里几乎没有遇到较大的抵抗，就迅速地占领整个埃及，并在这里休整到了公元前 331 年的春天。随后，亚历山大继续率军向东进发，来到了美素不达米亚。在尼尼微附近的高加米拉村，与波斯军队发生一场决定性的战争。
高加米拉会战称得上是古代最大的战役之一。大流士三世于伊苏斯会战败退后，在国内东部各省进行了新的动员。他征集了一支由帝国领内各部族成员所组成的庞大的军队，其中包括中亚的骑兵和印度的象队，号称百万大军。大流土给他的军队配置了新式武器，即 200 辆车轮上装着锋利刀子的战车。这时候，亚历山大的军队总数约 4.7 万人，仍比波斯军少得多。
10 月 1 日清晨，战斗开始了。马其顿的右翼首先同对方交战。接着，大流士命令绑着锋利刀子的战车以全部力量冲扑过去。他指望着用数目众多、装备优良的战车突破马其顿的方阵，给予彻底的歼灭。但是，寄托在这武器上的希望并未得到实现。因为事先马其顿的军队就得到命令，当战车进攻时，让开一条通路，然后加以歼灭。结果疯狂奔驰的波斯刀轮战车在马其顿密集方阵行列间疾驰而过，并未造成多大危害，反而遭到预先埋伏好的马其顿弓箭手的迎头射击。部分战车兵在阵中被歼，冲过去的战车被马其顿的后卫部队轻松收拾。
大流士这一王牌失灵，波斯军队队形突显混乱。这时，亚历山大率骑兵，朝波斯军队左翼缺口，以排山倒海之势杀了过去。波斯军左翼既被攻破，遂阵势大乱，经过一场厮杀之后，几乎全军崩溃（据说波斯人战死者竟达30万，俘虏的数字比战死的还多）。大流士重演了在伊苏斯战役时的丑剧，带领一支不大的残军逃之夭夭。遭到这场毁灭性的打击之后，波斯帝国的灭亡已不可挽回，欧洲人的确要成为亚洲人的主人了。这是历史上的第一次，却不是最后一次。
饮马印度河
高加米拉会战之后，马其顿军继续向东推进，巴比伦、苏萨相继被占，国库货币和金银珍宝尽归亚历山大。接着，亚历山大率军征服波斯旧都波斯波利斯，深入到波斯帝国的腹地。亚历山大在这里进行了惊人的掠夺，洗劫了波斯波利斯的王宫，在波斯波利斯国王宝库中掠夺得 12 万塔兰特（1 塔兰特约合 26 公斤）的财富。亚历山大调集了 1000 对骡马和 3000 头骆驼运输这些财富，巨额的财宝被源源不断地运往马其顿本土。亚历山大为了报复公元前 480 年波斯王薛西斯一世焚毁雅典城，下令焚毁波斯国王的王宫，熊熊大火延续了几个昼夜，宏伟壮丽的建筑物变为一堆瓦砾。
至于可怜的大流士三世，实在已经走到了穷途末路。早在推罗被围时期，他就愿意以割让幼发拉底河以西的领上为代价求和。其诱惑之大，令马其顿众将无不动心。只是到了高加米拉战败后，大流士三世才意识到自己遇到的敌手是一位真正的军事天オ，打算采用坚壁清野之策，行军所经之处，统统烧光掠光。假若战事初期波斯人就这么干，无疑会对亚历山大造成极大的麻烦----这位马其顿国王为了等备远征，花光了国库储备还负债累累，所筹集的粮秣甚至只敷远征军一月之用。但现在才想起来，已经晚了。当时大流士手下所有的兵力，不过骑兵 3000 、步兵 6000， 充其量也只能给亚历山大再多制造些“麻烦”而已了。
年轻的马其顿国王甚至不给他喘息的机会。亚历山大率领伙伴骑兵步兵方阵和弓箭手等部队，日夜兼程，以惊人的速度，仅用了 11 天时间，行程 200 英里，追抵里海南岸的拉盖城。亚历山大见大流士已经不成气候，就下令部队休整 5 天，然后又马不停蹄地追出 52 英里，通过了里海关口。这时，马其顿人从投诚者处获悉，波斯巴克特里亚总督比苏斯率兵起事，擒杀了大流士，并自称波斯国王，号为阿塔薛西斯四世。这位篡位者的命运并不比大流士好多少，最后还是落到了马其顿人手里。亚历山大召开了有巴克特里亚贵族参加的审判大会，并以公诉人身份指责比苏斯竟对自己的君主和亲戚大流士下毒手的罪行。亚历山大把自己打扮为波斯帝国政制的维护者，并依照波斯的传统习惯处比苏斯以极刑（公元前 328 年）。波斯帝国就此寿终正寝。