桂系就这样一而再、再而三地，以藩镇割据的姿态挑衅中央，蒋介石当然不能容忍。而桂系这种频频破坏大一统的恶劣行径，更使自己成为众矢之的。蒋桂行将破裂之际，桂系的新近盟友、粤军领袖李济深不顾李宗仁的劝阻，亲赴南京见蒋介石，希望阻止双方开战。殊不知到南京后，蒋即满口痛斥桂系违法乱纪，非武力讨伐不足以儆效尤，比李宗仁还要杀气腾腾，李济深这才发现自己判断失误。但他后悔已来不及了。
为防止粤军站边支持桂系，蒋介石给李济深扣上“勾结桂系、拥兵自重”的罪名，押在汤山。同时派粤籍大佬孙科、古应芬赴广州策动粤军将领陈济棠等人反李济深---结果桂系还没开打，想做和事佬的粤系倒先被洗了牌。
纵贯南北的长蛇阵
桂系此时的战略布局非常不利。“三巨头”中，李宗仁本人常驻南京，白崇禧带一批杂牌军驻冀东，黄绍?率留守部队在广西。但最核心的军事资产，第7、18、19等三个嫡系主力军却在湖北，由胡宗铎、夏威、陶钧等三个胆大轻率的糊涂虫把持。简而言之，桂系20万军队摆了一个纵贯南北的长蛇阵，首尾难顾，无人统筹，小鬼当家。
冀东的白崇禧集团，由唐生智湘军旧部和北伐中收编的各种杂牌组成。湘军将领李品仙、廖磊是广西人，和白又是同学，故白崇禧视这支部队为可靠，对收编的其他杂牌则凌压吞并，于1928年冬将第54师师长魏益三免职，代之以桂系的王泽民。此举让杂牌部队长人人自危，对白极端不满。而王泽民又极不争气，死要钱不发饷，还排除异己，任用私人，原魏部官兵恨之入骨。即便是白崇禧视为可靠的李品仙、廖磊部，其广大的湖南籍中下级军官，也不愿意为桂系卖命。
蒋介石抓住这一矛盾，双管齐下，一方面扣发白部经费，让白崇禧发不出军饷，另一方面，给予在野的唐生智、魏益三等巨款，指使其运动旧部叛白。按照蒋介石的判断，孤悬北方的白崇禧集团当可用经济加政治手段解决，但武汉方面桂系主力云集，双方主力会战恐难以避免。故蒋在此方向孤注一掷，投入了能动用的所有嫡系主力。尽管姿态上蒋优桂劣，但几乎所有的人仍判断---湖北桂系三个主力军，既有北伐以来不败的金身，还是在自己的地盘上作战，这仗怎么也得打一阵吧？
所以，冯玉祥对双方来求助的代表，都采取同一计策，即拖延时间、乐见其成，收鹬蚌相争之利。西北军大将韩得复榘带兵越信阳南下，兵锋直指武汉---却不表态助蒋还是助桂。
蒋桂开打
1929年3月30日，蒋介石亲赴九江下达讨逆总攻命令，十几万蒋军向武汉进发，蒋桂全面开打。除正面战场的军事行动之外，蒋另有一系列部署：通过汪精卫拉拢避居日本的唐生智，予巨款使之去冀东拆白崇禧的台；拉拢张发奎部粤军，使之自江西侧击粤汉路，切断鄂省桂军与粤、桂、湘的联系，阻其北援或南逃；以杨永泰拉拢不得意的广西军人俞作柏，运动其表弟李明瑞倒戈；以郑介民运动粤军将领反对李济深，剪除桂系的南方强援；派代表北上争取冯玉祥、阎锡山通电挺蒋讨桂。
武汉方面的桂系主力，在武汉外围构筑了坚固的防御工事，拟诱蒋军深入消耗后，再迂回出击歼灭之。桂军分为3个纵队，胡宗铎、陶钧、夏威分任总指挥。其中，以第7军为主力的第三纵队是防御战的骨干力量，布防于武汉东北方向的青山、阳逻、黄陂一线。
大战在即，第7军的大当家夏威却因白喉住院，李明瑞以纵队副总指挥代行职务。李明瑞对胡宗铎、陶钧本就有意见，再加之俞作柏的游说收买，乃以胡、陶擅权中饱、贪污腐化，让第7军官兵连按月领饷都成问题为辞，率所部撤出战场，另一师长杨腾辉亦随之行动，被蒋介石分别任命为15师和57师师长。桂系头阵、北伐钢军第7军，就这样未经一战而自行解体。
第7军垮台后，胡宗铎、陶钧、夏威惊慌失措，斗志完全瓦解，竟带着剩下的十万大军逃往鄂西荆州、沙市、宜昌一带，最后全部被蒋介石包围缴械。蒋介石于4月5日抵达武汉，此时距蒋桂开战还不到一周。企图取渔翁之利的韩复榘大军，才刚刚开到武胜关。蒋介石随即致电韩复榘停止进军，并约其至武汉一唔。蒋抓住时机，对韩馈赠重金，百般笼络，又种下后来韩叛决投蒋之根因。在短短一周之内，桂系从地跨南北数千里、拥兵20万的强大军事集团就被打回了原形。
解决湖北桂军后，蒋军纷纷向广西合围，李、白、黄只得出逃，广西交由投蒋的俞作柏、李明瑞、杨腾辉等人主持。但适逢蒋冯在北方开战，南下蒋军转而北上，李、白、黄乃伺机乘间返桂，撵走威望不孚的俞作柏等人，重建桂军。由于李明瑞、杨腾辉带回了原第7军的两个骨干师，再加上留桂部队及辗转来归的粤军劲旅张发奎部万余人，重建的桂军仍有一定实力。
为报瓦解之仇，桂系积极联合北方冯、阎，趁中原大战爆发，孤注一掷以全军入湘“北伐”。企图攻占武汉，进而与冯、阎会师中原。桂军此次“北伐”，初期进展顺利---1930年5月下旬出师，6月3日占领长沙，8日占岳州，预计15日即可攻占武汉。正在高歌猛进之际，殊不料附蒋的粤军陈铭枢部偷袭桂系后方重镇衡阳，切断了北上桂军的补给线。
李宗仁迫于无奈，只得于6月18日自长沙回师攻衡阳。恰逢是年湖南大旱，被断了后路的桂军军粮不继，急攻衡阳又不下，只得放弃逐鹿中原，绕道退回广西。从此，桂系失去问鼎中原的资格，仅能据广西自保。
抗战爆发后，李、白转变姿态，率桂军北上拥蒋抗日。至抗战结束，桂系又扩充到三个军兵力（7、46、48），两省地盘（广西、安徽）。桂系恃此军政力量，再度觊觎最高权力。先是李宗仁于1948年4月当选“副总统”，继而李、白合力借国共战事不利再次向蒋介石逼宫，在蒋下野后由李代总统，最终成为中华民国在大陆曲终人散的见证者。
